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預防醫學

2019 子宮內膜異位症研討會專題報導

2019-12-24
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日前由台灣子宮內膜異位症學會主辦「台灣子宮內膜異位症國際研討會暨台灣子宮內膜異位症學會2019年會」,邀請美國、日本、中國、台灣國際多位學者分享子宮內膜異位症的新發展,以及邀請各大醫師辯論治療子宮肌腺症之臨床方法。

子宮內膜異位症與子宮肌腺症的病理機制不同

復旦大學 Sun-Wei Guo 醫師提到子宮肌腺症(adenomiosis)的病理機制是不斷重複受傷、癒合的傷口(tissue injury and repair, TIAR),最後會高度纖維化,導致子宮增大,表明子宮肌腺症的病理機制與子宮內膜異位症(endometriosis)不同。

約翰斯·霍普金斯大學的 Ie-Ming Shih 醫師提到子宮內膜異位症與子宮肌腺症兩者之間免疫細胞分布呈現(immune cell profile)並無區別,但由於 stimulator of interferon gene(STING)pathway的關係,使得子宮內膜異位症會吸引淋巴細胞位移到上皮細胞,造成位置(geographic)上的區別。目前STING 抑制劑已用在自體免疫疾病,若此藥物通過FDA核可,未來將能應用在子宮內膜異位症的治療。

子宮內膜異位症的免疫反應研究

京都府立醫科大學的Jo Kitawaki醫師提到活化的 Treg的比例明顯降低,是子宮內膜異位症的過度發炎可能的原因之一。東京大學醫學部附屬醫院的Tomoko Makabe醫師提到子宮內膜異位症中的M2型巨噬細胞(M2 macrophage)有促發炎(pro-inflammatory)、吸引嗜中性白血球(neutrophil)、血管新生(angiogenesis)等能力,同時也發現這些M2巨噬細胞較無法進行抗原呈現。

子宮內膜異位症的表觀改變

中興大學生化所的蕭貴陽博士提到子宮內膜異位組織在缺氧環境中會有表觀遺傳(epigenetic)上的改變:miR-148、DNMT1(methyltransferase)、5-mC的相互影響,導致GATA6、HOXA3、SLC16A5基因被活化,進而造成子宮內膜異位症。分大大學的Kentaro Kai 醫師提到異位的內膜組織中降低 miR-210 表現,會提升 IGFBP3 的表現量進而促使異位內膜組織增長。

子宮內膜異位症的不孕原因、與心血管疾病的關聯、治療方法研究

林口長庚醫院的黃尚玉醫師提到經血逆流會使血液中的鐵離子促進腹腔液當中的活性氧化物質(Reactive oxygen species, ROS)上升,是降低患者受孕率的原因之一。高雄長庚醫院江心茹醫師提到在台灣族群中,罹患子宮內膜異位症病患相較於正常人高出 1.2 倍併發心血管疾病風險,並且藉由治療子宮內膜異位症後,可降低罹患風險。名古屋大學的 Satoko Osuka 醫師發現若處於熱力學不平衡(Non-thermal plasma, NTP)狀態下做手術治療可以降低復發率,以及 FAK 抑制劑可能是新的治療標的。

新的子宮內膜異位症生物標記檢測

台北醫學大學的楊維中教授研究團隊發現血清中 α -1 antitrypsin 的 isoforms(isoAAT)是子宮內膜異位症的生物標記(biomarker),不只是在晚期(serve)的病患中顯著升高,輕度到中度(mild to moderate)的病患也會有顯著升高的趨勢,用 GnRH 治療後也可以看到指數下降。

α -1 antitrypsin是一個絲氨酸蛋白酶抑製劑(serine protease inhibitor),編碼於 SERPINA1 基因,位於 chromosome14(14q32.1),目前已知若為 a-1 antitrypsin 遺傳缺乏(genetic deficiency)者則無法使用 isoAAT 來檢測子宮內膜異位症,所幸在亞洲幾乎沒有這樣的案例。α -1 antitrypsin 的功能為抑制 TNF-α 訊息傳遞,透過升高 cyclin AMP 與降低 TNF- α、IL-6、IL-8、COX-2 等,抑制發炎反應,且透過 caspase3 抑制 apoptosis。

isoAAT 目前已經通過多次的臨床試驗驗證(sensitivity 92%, specificity 91%),相對於現行使用之 CA-125(sensitivity 35%, specificity 83%)為更佳的檢測。現在 isoAAT 已經發展成 LDT 之檢測,提供臨床醫師針對有經痛、不孕之婦女使用,以此作為後續選擇治療方法的參考。

子宮肌腺症的治療辯論

為探討臨床醫師們如何面對子宮肌腺症造成的不孕症治療面向,透過三大議題:藥物、ART(人工生殖技術)與開刀作為論點。

主張藥物治療的醫師有成大的吳孟興醫師、奇美的蔡永杰醫師。吳醫師提到要叫二十出頭歲的女性開刀或 ART 是不可能的,疼痛是第一個要解決的問題,後面才是懷孕,子宮肌腺症很容易造成流產或早產,因此應該要先把子宮的環境拉到最好再懷孕才是最正確的選擇。研究顯示未開刀發生子宮破裂的比例是0.005%,開刀後發生子宮破裂的比例是0.04-0.02%,並且破裂的時間會提早,因此手術須非常小心;另一個研究發現局部型子宮肌腺症(focal type adenomyosis)經藥物治療後的懷孕率是48%、經手術後的懷孕率是39%,擴散型子宮肌腺症(diffuse type adenomyosis)經藥物治療後的懷孕率是42%、經手術後的懷孕率是39%,因此表示藥物還是子宮肌腺症第一線的治療。

蔡醫師表示手術會有許多副作用例如沾黏、破裂、植入性胎盤,因此不是一個好選擇,且通常開刀的醫師不會是產科醫師,常常無法顧及手術後續的照護。蔡醫師還提到,子宮肌腺症會使 ART 的成功率降低 4 倍,因為會受 cytokine、自由基的影響,應該要先把環境準備好再進行 ART,用藥雖然不會完全治好疾病、停藥後復發率高、用藥期間無法懷孕,但是用藥可以發現 VEGF、interleukins 等指標下降,從分子的方向矯正疾病,用藥是為了走更長遠的路,因此現在子宮肌腺症的治療主軸應該是先用藥再ART。

以開刀為主辯的醫師有林口長庚的顏志峰醫師、亞東醫院的莊乙真醫師。顏醫師認為子宮肌腺症造成組織的異常,光靠藥物是很難改善的,且若只靠 IVF/ICSI 依舊是很難懷孕的,以臨床經驗來說,開完刀後症狀都能減輕,且再加上藥物輔助後,懷孕率都能夠提升,特別是對於小於39歲、曾IVF失敗的女性有效,不過他認為藥物治療還是第一線選擇,而一個好的手術是必要的。同時,顏醫師也分享了許多他的手術經驗。

以 ART 為主辯的醫師有中國附醫的何彥秉醫師、林口長庚的黃泓淵醫師,何醫師表示最佳的治療方法是三明治療法:取卵、GnRH、植入,手術治療後的最佳植入時間還是個問題,以及手術可能會有0.68%的子宮破裂可能。而黃醫師認為目前還沒有一個藥物是針對子宮肌腺症的,因為有8成病患是同時有子宮肌腺症以及子宮內膜異位症,希望未來可以開發出同時治療兩種疾病的藥物。

曾啟瑞理事長最後總結提到,其實不同的治療方法仍各有優點,大家也都因應不同患者病徵來做最好的選擇,以自身臨床經驗來看,患者子宮大小、用藥物治療反應等,都可作為是否開刀或直接進行 ART 的考量,並且與大家分享 CA125 是子宮肌腺症的生物標記,但子宮內膜異位症以 isoAAT 作為生物標記是較好的選擇,且因晚期子宮內膜異位症現在已有很好的檢出率,現在的重點不是要找到晚期的子宮內膜異位症患者,而是放在早期偵測,未來是令人非常期待的。

文 / Yi Ping Liu

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