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預防醫學

定義老化的最佳生物標記 — 端粒 (Telomere)

2019-01-09
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端粒就是那最佳的生物標記

長壽一直是人類的夢想,而如何延緩老化,更是許多學者專家持續不斷研究的議題。人們常用身體感受與外觀改變來定義自己是否老化,缺乏一個標準去得知老化的程度,而端粒就是那最佳的生物標記 (Biomarker)。

1941 年,一位美國的細胞遺傳學家 — Barbara McClintock 偕同他的研究夥伴發現了端粒,也在 2009 年時共同榮獲了諾貝爾生醫獎的殊榮。端粒位於染色體的末端,他就像是鞋帶末端的塑膠套保護棉線不鬆開一樣,保護了染色體的完整性。

為甚麼我們需要端粒呢 ?

首先要先解釋 DNA 複製時的末端問題 (End replication problem)。細胞要分裂,就需要DNA 的複製,DNA 聚合酶在合成新股 DNA 時必須要符合 3’ 端到 5’ 端的順序,但 DNA 兩股的方向是相反的,因此其中一股必須需等待 DNA 解旋酶解開了一段以後,才能接上 RNA 引子 (RNA primer) 開始複製,也因為如此會產生許多岡崎片段 (Okazaki fragment),DNA 複製完以後,RNA 引子會降解,再由 DNA 聚合酶補齊這個空缺,完成複製。這樣的機制在複製末端則會產生一個很大的問題:最後一個 RNA 引子降解後,在 5’ 端的位置沒有前一個核甘酸可以讓 DNA 聚合酶延長,補齊空缺,因此每複製一次,DNA 的序列就會變短一點,而端粒就是生物在演化上為了解決這個問題而存在的結構,使每一次的減短,都不會影響到真正帶有遺傳資訊的部分。

當端粒消耗殆盡時,也就無法再保護染色體的完整性

隨著細胞分裂次數越多,端粒長度則會越來越短,當端粒消耗殆盡時,也就無法再保護染色體的完整性,會有染色體不穩定 (Chromosome instability) 的現象,這是基因突變的高風險因子,因此細胞會開始透過 p53、p21 等傳遞訊息,走向老化 (senescence) 或凋亡 (apoptosis)。因為有這樣一個機制的存在,細胞分裂次數就會有一個極限,當次數到達時,就是老化之時。

年齡 端粒長度
新生兒 10,000 base pair
35 7,500 base pair
65 4,800 base pair

 

「端粒酶」能使端粒的長度延長,維持動態的變化

我們都需要細胞再生,血球細胞、消化道細胞、皮膚細胞、肺部細胞、頭髮細胞、血管內皮細胞、幹細胞等都需要不斷再生才能夠維持身體機能,因此這些細胞內含有「端粒酶」能使端粒的長度延長,維持動態的變化,同時能保有適度的細胞分裂。

隨著年紀增長,除了外表上的變化外,總會伴隨著老化相關的疾病發生。一位哥本哈根大學的教授 Stig Egil Bojesen 從 1991 年開始主持了一場端粒長度與死亡率的研究,為期了 22 年,招募了 64,637 名受測者,他利用 qPCR 的技術測量受測者的平均白血球端粒長度,當中有 7,607 名受測者在研究期間因癌症或心血管疾病等因素而離世。研究結果發現端粒長度越短者,死亡率越高,並且當端粒長度少了 69 個鹼基對時,死亡風險會高出約 1倍。[1] 舉個例來說,當血管內皮細胞內的端粒長度過短,沒有辦法在血管遭受破壞時及時透過細胞分裂來修復,因此造成心血管疾病的罹患率大增。

但好消息是:我們可控制端粒延長!

近年來有非常多的研究發現,良好習慣生活者平均白血球端粒長度較長,良好的生活習慣包含:

  1. 運動、體重管理 [2]
  2. 適時紓壓 [3]
  3. 補充omega-3 [4]
  4. 補充維生素D [5]
  5. 食用地中海飲食 [6]

我們要明白,在分子機制上端粒的延長有兩種情況,一是端粒酶活性增加,促使端粒長度延長,稱為「真實延長(actual lengthening)」;第二種情況被稱為「假性延長 (Pseudo-telomeric lengthening)」,是由於細胞種類的比例分布改變所造成,例如初始細胞 (naïve cell) 比例的增加,使平均白血球端粒長度增加,因為初始細胞的端粒長度較記憶細胞 (memory cell) 來的長。研究也有指出運動同時能夠使端粒實際長度延長,也能夠增加初始細胞的數目。[7]

過去我們早已知道上述的生活習慣可以為我們帶來更健康的身體,但都只是藉由生化指標 (例如三酸甘油脂、膽固醇、尿蛋白等) 或是身高體重去量測,現在我們終於可以從最根本的細胞,釐清生活習慣與身體機能的關係。相信大家常常問自己一個問題:我平常的運動量/保養量是否足夠? 有了現代的科學,我們就可以用全新角度的看待健康,透過端粒指數知道細胞年齡是否有比較年輕,讓健康指標更有依據,使我們有個更健康的人生。

參考文獻:
1. Rode L et al. Peripheral Blood Leukocyte Telomere Length and Mortality Among 64,637 Individuals From the General Population J Natl Cancer Inst. 2015 Apr 10;107(6):djv074.
2. Nicole C. et al. Physical activity and telomere length: Impact of aging and potential mechanisms of action Oncotarget. 2017 Jul 4;8(27):45008-45019
3. Xiao Wang et al. Leukocyte telomere length and depression, anxiety and stress and adjustment disorders in primary health care patients BMC Psychiatry. 2017 Apr 24;17(1):148.
4. Ramin Farzaneh-Far et al. Association of Marine Omega-3 Fatty Acid Levels With Telomeric Aging in Patients With Coronary Heart Disease 2010 Jan 20;303(3):250-7.
5. Brett M. Hoffecker et al. Systemic Lupus Erythematosus and Vitamin D Deficiency Are Associated with Shorter Telomere Length among African Americans: A Case-Control Study PLoS One. 2013 May 20;8(5):e63725.
6. S Garcı´a-Calzo´n1 Longitudinal association of telomere length and obesity indices in an intervention study with a Mediterranean diet: the PREDIMED-NAVARRA trial Int J Obes (Lond). 2014 Feb;38(2):177-82.
7. Simpson RJ et al. Exercise and the aging immune system. Ageing Res Rev. 2012 Jul;11(3):404-20.

 

文章來源: Geneonline 基因線上

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