產前染色體缺失/重複疾病篩檢 已邁入新紀元

文章轉載：基因線上 GENE ONLINE

在 NGS 次世代基因定序尚未應用於臨床以前，一般孕婦多半選擇傳統的唐氏症血清指標篩檢 (第一孕期、第二孕期母血唐氏症篩檢)，由於檢出率僅約 80%，高齡產婦只能冒險 (1~3/1000 的流產風險) 接受羊膜穿刺檢查，避免意外產下染色體異常的胎兒。

非侵入性胎兒染色體基因檢測 已成產前篩檢的主流

2015 年，美國婦產科醫學會 (ACOG) 已正式將非侵入性胎兒染色體基因檢測 (NIFTY/NIPT/NIPS) 列為產前篩檢的建議項目。現在有許多關注胎兒健康的孕婦(無論高齡與否)選擇以非侵入性胎兒染色體基因檢測，做為產前篩檢的主要檢查項目，只有高齡產婦或篩檢結果高風險的孕婦，才有必要在醫師的建議之下接受羊膜穿刺的確認診斷。然而，在 NGS 技術不斷進步之下，不僅能精準分析唐氏症 (T21)、愛德華氏症 (T18)、巴陶氏症 (T13)、性染色體異常 (ex:透納氏症、柯林菲特氏症) 等常見的染色體數目異常疾病，甚至還能夠篩檢出一些特定的染色體缺失/重複造成的疾病，成為產前染色體篩檢的主流方式。

染色體缺失/重複綜合發生率高 無論是否高齡都有產前篩檢之必要

以前還沒有非侵入性胎兒染色體基因檢測的年代，高齡孕婦透過抽羊水必須再自費兩萬多元搭配晶片檢測，才有機會檢查到胎兒染色體缺失/重複的問題，有許多孕婦因為擔心羊膜穿刺的流產/感染風險，或是非高齡孕婦因為輕忽，就可能意外產下染色體缺失/重複的新生兒。染色體缺失/重複造成的疾病種類繁多，會導致胎兒發育異常:智能障礙、臉部特徵異常、發育缺陷、遲緩等臨床表現，例如:小胖威利症、天使症候群、狄喬治氏症候群、貓哭症候群、貓眼症候群等等，雖然單一疾病發生率不高 (約1/5000~1/10000)，但是總體的綜合發生率高達1/800~1/1000，和唐氏症的發生率相當。

然而，胎兒發生染色體缺失/重複的機率高低與孕婦的年齡無關，即便是非高齡懷孕也都同樣面臨這 1/800~1/1000 的風險，確實有採取廣泛產前篩檢的必要。因此，從 2014 年開始就有檢測單位開始提供進階型的非侵入性胎兒染色體基因檢測 (NIFTY PLUS/NIPT2/NIPS+)，在 2018 年的台灣婦產科醫學年會，成功大學附設醫院的郭保麟教授也曾發表以 NIFTY PLUS 篩檢出胎兒患有貓哭症候群的真實臨床確診案例。

根據 2016 年研究顯示，有 919 名孕婦接受非侵入性胎兒染色體基因檢測後並接受驗證，檢出 33 例 (1~129M) 染色體缺失重複的案例當中，有 21 例與染色體核型分析或羊水染色體基因晶片分析的結果一致，敏感性 (Sensitivity)和特異性 (Specificity) 分別為 84.21% 和 98.42%，換算陽性預測值 (PPV) 則有 63.6%。整體而言，雖然這些染色體缺失/重複疾病因為單一發生率不如唐氏症 (T21)、愛德華氏症 (T18)、巴陶氏症 (T13) 等常見染色體疾病高，陽性預測率 (PPV) 可能略低，但仍具有相當不錯的篩檢成效。非侵入性胎兒染色體基因檢測也是目前臨床上唯一能在產前有效篩檢染色體缺失/重複疾病的唯一途徑。

2018 年 8 月由美國知名學者 Diana Bianchi 團隊發表在新英格蘭雜誌 (The New England Journal of Medicine) 的評論性文章 (review article) 也列舉出一些染色體缺失/重複疾病：1p36 缺失症候群、Wolf-Hirschhorn 症候群、貓哭症候群、Langer-Giedion 症候群、雅各布森 (Jacobsen) 症候群、小胖威利症、天使症候群、狄喬治氏症候群或一些較罕見的特定體染色體異常 (例如：16 號或 22 號染色體三倍體)，甚至大於一定尺寸 (7Mb) 以上的染色體缺失/重複，臨床上已經能透過非侵入性胎兒染色體基因檢測篩檢出來。

同時，嘉義長庚紀念醫院婦產科的李中遠醫師也在今年 8 月份在台灣婦產科醫學會雜誌 (Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology) 發表了一篇胎兒 9 號染色體三倍體嵌合體 (Trisomy 9 Mosaicism) 的確診案例報告，驗證非侵入性胎兒染色體基因檢測在產前篩檢的用途不僅限於 21、18、13 等特定染色體倍數異常疾病。

NGS 定序讀量增加  可望篩檢更多染色體缺失/重複疾病

早期的 NIPT 或是一般 NGS 定序讀量 (6-8M) 進行分析的 NIPT，大約僅能針對少數 (約 5~10 種) 特定的染色體缺失重複進行檢測，但隨著次世代基因定序技術的進步，已經有越來越多的染色體缺失/重複能被偵測出來。

將檢測 NGS 定序讀量提升，不但大幅降低傳統非侵入性胎兒染色體基因檢測最令人憂心的偽陰性風險，還能一併篩檢更多微小的染色體片段缺失/重複疾病 (綜合發生率 >1/1000)。在台灣，已有檢測單位積極將 NGS 的檢測精密度 (定序讀量) 提升 4 倍至 25M，推出的非侵入性胎兒染色體基因檢測 (例如：NIFTY Pro)，一併篩檢 84 種目前在OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 和 DECIPHER 疾病資料庫當中，已知確定致病的染色體缺失/重複，提供臨床醫師與孕婦更明確、完整的檢查項目。

實驗結果顯示，在一般胎兒 DNA 濃度 (Fetal Fraction) 正常的情況之下，將非侵入性胎兒染色體基因檢測的基因定序讀量 (Reads) 提升到 25M，對於一般染色體片段 (>5Mb) 缺失/重複的檢出率可達 95% 以上，即便是較小的染色體 (<5Mb) 微小片段缺失/重複，檢出率也能夠有 80% 以上，達到相當不錯的篩檢水平。

這些年來，非侵入性胎兒染色體基因檢測技術持續的進步，不僅鼓舞更多孕婦廣泛接受產前染色體篩檢，更大幅降低臨床婦產科醫師和孕婦的壓力和風險。然而，要精準篩檢這些染色體缺失/重複疾病，並非單純增加 NGS 定序讀量就能達成，還必須奠基於足夠大的臨床收檢規模和完整的基因資料庫比對，更重要的是要有臨床公開數據的發表，運用實證醫學基礎，將產前染色體篩檢推向新的紀元。

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延伸閱讀：台灣婦產科醫學會 聚焦孕前 / 產前基因篩檢

參考文獻：
1.Cellfree DNA Screening for Aneuploidy (ACOG Committee Opinion 2015)
2.Performance Evaluation of NIPT in Detection of Chromosomal Copy Number Variants Using Low-Coverage Whole-Genome Sequencing of Plasma DNA. PLoS One. 2016 Jul 14;11(7):e0159233.
3.Sequencing of Circulating Cell-free DNA during Pregnancy. N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):464-473.
4.Detection of fetal trisomy 9 mosaicism by noninvasive prenatal testing through maternal plasma DNA sequencing. Taiwan J Obstet Gynecol. 2018 Aug;57(4):594-597.

文章最後更新時間：2018/08/30
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